定义与概况：

卵巢早衰（POF）指女性40岁前卵巢功能衰退，出现闭经或月经紊乱，伴高促性腺激素（FSH升高）和低雌激素水平。其发病率约占同龄女性的1%。

临床表现：

患者可出现闭经、不孕不育及更年期样症状（潮热、盗汗、情绪波动等），长期可并发骨质疏松、心血管疾病等。

病因与影响：

病因复杂，包括自身免疫、遗传（如X染色体异常，穿出生时卵泡数不足）、医源性损伤等。化疗是重要诱因之一，尤其烷化剂（如环磷酰胺）可损伤卵巢，引发年轻患者出现卵巢早衰。除非原发性卵巢功能不全的女性在51岁左右（绝经的平均年龄）之前接受雌激素治疗，否则骨质疏松、痴呆、帕金森病、抑郁症和冠状动脉疾病的风险就会增加。

临床意义：

POF严重影响生育力和生活质量。目前主要采用激素替代治疗对症缓解，亟需新的干预手段以保护或恢复卵巢功能。

卵巢功能随年龄衰退曲线

02.卵巢早衰模型

📌 本研究模型特点：

✅ 成功诱导卵巢萎缩、卵泡耗竭、动情周期紊乱及LH/FSH升高

✅ 高度模拟临床化疗所致POF病理机制

✅ 适用于卵巢保护与修复药物疗效验证（如NAD+）

CTX诱导POF模型特点

📌 结论：本模型并非绝对卵巢终止模型，而是“可控性功能抑制”模型，更贴近化疗后早期卵巢损伤场景。

动物模型与人类POF对比分析表

📌 临床启示：NAD+在此模型中验证的是“延缓和改善”卵巢功能抑制，而非逆转绝对衰竭。

未来或可应用于：

✔ 肿瘤治疗中的卵巢保护

✔ 激素禁忌人群的辅助治疗

03.卵巢早衰的治疗

小结：当前治疗仍以联合激素治疗或激素替代+辅助生殖为主，持续到51岁（绝经的平均年龄），NAD+等非激素策略或将成为未来POF干预的重要补充路径。

04.试验方案

• 试验目的

探索化合物NAD+在环磷酰胺诱导的大鼠卵巢早衰模型上的药效研究，为后续试验提供数据支持。

• 试验动物

SD大鼠，40只，雌性

• 造模方法

腹腔注射环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX），首次60 mg/kg，之后每天注射10 mg/kg，持续14天 ，造模时间共15天。

• 检测指标

--体内：日常观察（每日1次）；

--体重（每周2次）；

--阴道涂片-时间点：7:00-8:00，建模前（连续7天）、建模期间（连续7天），给药最后1周（连续7天），共检测21天；

--激素检测：血清促卵泡生成素（FSH）和促黄体生成素（LH）；

--卵巢组织病理检测: H&E

体重变化

• CTX造模期间，模型组大鼠体重增长明显降低，至造模第13天平均体重及增重率均极显著低于正常组（p<0.001）

• 进入治疗期后，各处理组体重逐渐回升。EV阳性组于第38天体重恢复接近正常；模型对照组则到第41天才接近恢复。

动情周期统计

• 正常对照大鼠动情周期规律，异常率为0%，而未治疗模型组异常率高达87.5%，表现出显著的动情周期紊乱。

• 经治疗4周后，EV均显著改善了动情周期规律性，表明EV可有效恢复POF模型动物的动情周期节律。

血清中促卵泡素（ FSH ）变化

FSH (促卵泡激素 - Follicle-Stimulating Hormone)

• 来源：由脑垂体分泌。

• 功能：是卵巢的“启动信号”，主要作用是刺激卵巢中的卵泡生长和发育。就像“项目经理”，督促卵泡干活。

• 在POI模型中的意义：当卵巢功能衰竭时，卵泡无法正常发育和产生足够的激素，大脑接收不到“工作已完成”的反馈信号（即负反馈减弱），就会持续地、过量地分泌FSH，试图“催促”卵巢工作。因此，FSH水平显著升高是诊断卵巢早衰的核心指标。

• 在POF大鼠模型中，卵泡数量减少和雌激素（E2）水平下降会引起脑垂体分泌的促卵泡激素（FSH）和黄体生成素（LH）发生代偿性升高。

• 模型对照组在4周内FSH持续升高，其中第2周FSH显著高于基线（p<0.05）经治疗后，EV组在第2、3、4周的FSH水平均低于模型组，第2周FSH显著降低（p<0.01 vs 模型组），雌激素补充具有一定的疗效。

血清中促黄体生成素（LH）变化

LH (促黄体生成素 - Luteinizing Hormone)

• 来源：同样由脑垂体分泌。

• 在POI模型中的意义：与FSH类似，由于卵巢对促性腺激素的反应性降低，大脑也会持续分泌大量的LH试图激发排卵和黄体形成。因此，LH水平通常也会升高。

模型对照组在4周内LH持续升高，其中第2周LH显著高于基线（p<0.01）经治疗后，EV组在第2、3、4周的LH水平均低于模型组，第2周LH显著降低（p<0.01 vs 模型组）。

卵巢指数

• 卵巢指数（卵巢重量/体重）反映卵巢相对质量。

• 造模导致模型组卵巢指数显著低于正常组（卵巢萎缩，p<0.0001）。治疗组的卵巢指数也仍低于正常水平（因卵巢损伤部分不可逆），但与模型组相比有一定程度改善。

组织病理评价（HE染色）

图示：黄色箭头指示黄体，蓝色箭头指示成长卵泡，黑色箭头指示原始卵泡。

卵巢中卵泡和黄体数量变化

Two-way ANOVA: *p＜0.05,***p＜0.001. vs. Naïve; 

##p＜0.01, ####p＜0.0001. vs. Model

• 健康卵巢含有丰富的原始卵泡储备。

• 模型组大鼠卵巢切片显示卵泡储备耗竭：卵巢内总卵泡数和原始卵泡数显著低于正常对照（总卵泡↓，p<0.05；原始卵泡↓，p<0.001），而黄体数目及其占比显著升高（p<0.0001），反映卵巢过早排空。

• 治疗后，一定程度减少卵泡发生：EV组降低了黄体比例、提高原始卵泡比例，但总卵泡数改善有限。

• 小结：雌激素替代疗法能一定程度上改善因POF导致的激素失调和卵巢组织学损害。

05.总结与讨论

与阳性对照EV的疗效对比分析

• 阳性对照EV简介： 戊酸雌二醇（EV）是一种常用雌激素补充疗法，用于替代内源性雌激素，缓解POF症状并部分恢复卵巢轴激素平衡。

总结与临床启示

模型有效性： 环磷酰胺诱导的SD大鼠POF模型成功再现了卵巢早衰的关键特征（激素改变、卵巢萎缩、卵泡减少等），为临床前评估新疗法提供了可靠依据。模型中阳性对照EV的预期作用验证了模型的临床相关性。