引言
图1.抗真菌药物研发与申报流程图
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今天就带大家拆解临床菌株选用核心要点，干货满满，千万别错过！
为什么临床株是申报的“必答题”，而不是“选做题”？
01 法规早就画好了线：不是你想选什么株，就能选什么株
中国NMPA、美国FDA、欧洲EMA等监管机构明确规定：抗真菌药物的体外药效学研究（如MIC测定、杀菌曲线）以及体内模型验证，必须优先使用近期的临床分离株，而不能只靠实验室里传了无数代的标准株[2,3] 。
直接原因
临床株才真正携带当下真实的耐药特征和流行趋势。以念珠菌为例，中国医院感染监测网（CHINET）数据显示，热带念珠菌对氟康唑的耐药率在某些年份已接近20%，而光滑念珠菌对棘白菌素的耐药率也呈逐年上升趋势[4] 。拿着一株二十年前的标准株测出完美数据，放到今天的临床环境里，很可能完全失效。监管要的不是“实验室里的理想疗效”，而是“真实临床中的可重复结果”。
02 临床株，是药效真实性最冷酷的“试金石”
标准株（如ATCC菌株）就像温顺的实验动物，经过长期传代，许多毒力因子、耐药基因早已被“驯化”丢失，根本无法反映临床感染中真菌的真实表型。
举个例子
某候选药物对标准白念珠菌的MIC值漂亮到只有0.125 μg/mL，可一碰到临床分离的耐药株，MIC值直接飙到>16 μg/mL。这个上百倍的差距并非个案。如果申报资料全部押注标准株数据，等于从一开始就高估了药效，后续的临床试验注定凶多吉少。
03 菌株数量和覆盖面：审评老师心里的“及格线”
很多药企以为“用了临床株就够了”，但审评看的不只是“有没有”，更是“够不够”。不同监管机构对抗真菌药的体外活性数据，往往期望覆盖至少数十株至上百株的临床分离株[3,5]。这意味着不能只盯着白念珠菌，还需系统评估非白念珠菌（光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌）以及曲霉属（烟曲霉、黄曲霉、土曲霉等）的活性谱。更麻烦的是，某些新型抗真菌药还需提供毛霉目、镰刀菌等罕见真菌的数据——这些罕见菌的临床株获取，才是真正的“地狱模式”。
临床株三道“拦路虎”
临床株主要源自医院检验科，但背后牵扯到患者隐私和生物安全，伦理审批、病原微生物实验室备案（BSL-2级及以上）一样都不能少，流程繁重冗长。小型药企自建菌株库成本太高；外购商业株又常面临“地域代表性不足”——欧美分离株未必能反映亚洲人群的耐药特征。
应对思路
坦率地说，目前国内真正建成大规模、合规、可商用的临床真菌菌株库的CRO屈指可数。我们正在与多家三级医院和区域抗感染联盟推进合作，目标是构建覆盖中国主要地区、具备完整伦理链的本土菌株资源平台。
对于当前的紧迫需求，我们可以通过以下路径提供支持：
·协助合规采购： 我们与国内外具备资质的菌株保藏机构有合作通道，可帮助客户以合规方式获取具备伦理批件和鉴定报告的临床株，避免药企自行寻找渠道时因不熟悉流程而踩坑。
·协助医院对接： 如果客户希望使用特定地区或特定耐药谱的临床株，我们可以利用正在推进的医院合作网络，协助定向收集，并提供配套的伦理申请和知情同意模板，降低客户的沟通成本和时间成本。
·菌株鉴定与质控服务： 无论客户通过何种渠道获得菌株，我们均可提供后续的鉴定和质控服务，确保每一株菌的数据经得起审评溯源。
难题二：“鉴定不准”——整份数据的根基都是歪的
真菌形态复杂多变，曲霉的变种就能让人眼花缭乱。传统生化鉴定极易“张冠李戴”，误判率相当可观。如果将克柔念珠菌错误地归为白念珠菌（前者天然对氟康唑耐药），药效评价的方向可能完全跑偏——一处菌株鉴定的瑕疵，就足以让整套数据的科学性被审评专家打上问号。
应对思路
采用业界认可的“金标准”方案——MALDI-TOF MS + ITS区及看家基因（β-tubulin、钙调蛋白等）测序——对每一株菌进行双重鉴定[7,8] 。每位客户均可获得菌株的完整分子鉴定报告、测序峰图和GenBank登录号，确保数据经得起审评溯源。
难题三：“耐药表型飘忽”——让实验重复性雪上加霜
部分临床株极不稳定，比如光滑念珠菌在传代过程中容易丢失耐药质粒，导致同一个菌株做三次实验，MIC值上蹿下跳。而法规恰恰要求“同一菌株需重复至少3次独立实验”，菌株稳定性不解决，实验周期被无限拉长。
应对思路
采用-80℃深低温冻存保藏，入库后严格控制传代次数（不超过3代），确保每一支交付菌株的耐药表型和毒力特征与原始分离株一致。同时，提供菌株稳定性验证数据作为佐证，帮助客户从容应对审评中的重复性质疑。
凯斯艾•珂玛麒抗感染疫苗与药物研发服务平台
凯斯艾•珂玛麒建立了兼备BSL-2和ABSL-2双资质，提供100+种病原微生物（细菌、病毒和真菌），包括人类药物、兽药和宠物药开发研究所需的抗感染研发服务平台。BSL-2实验室面积约200m², 包含了细胞、病毒及细菌；ABSL-2实验室面积约1000m², 其中小动物实验室300m²，大动物实验室700m²。
·体外抗感染药效试验：抗病毒作用-EC50/CC50检测；MIC药敏试验；FIC测定；生物学特性影响等。
·疫苗体内免疫原性试验：中和试验、血凝抑制试验、细胞免疫等；
·动物攻毒保护性试验：疫苗类、抗病毒药物；
·感染性动物试验。
轻松应对：审评专家看资料时，对菌株部分会默默问什么？——我们帮你把答案提前准备好
·患者的用药史清楚吗？（用过氟康唑的患者分离株，很可能已诱导耐药）
·分子鉴定图谱能溯源吗？（测序峰图、GenBank登录号是否完整可查）
·MIC值的CLSI/EUCAST折点参照是什么？对无折点的新药，是否提供了MIC₅₀/MIC₉₀数据？
这些问题，直接决定了你的菌株数据是被“信任”还是被“质疑”。而我们可以在实验设计阶段就帮你把这些回答嵌入方案，让审评无懈可击。
结语：临床株的难题，我们一起解决
我们深知，在国内搭建一个大规模、合规的临床真菌菌株资源平台有多难——它需要时间、需要信任、需要一座座医院去沟通、一份份伦理去推进。这条路大家一起走。
临床株的难题，不是你一个人的难题，是我们一起要解的题。
聊聊看
你的抗真菌项目目前卡在哪一步？缺少哪些菌株？欢迎在评论区留言。
如果你是医院的老师，也欢迎联系我们——我们正在寻找志同道合的临床菌株合作方。
1. Brown GD, Denning DW, Gow NA, et al. Hidden killers: human fungal infections. Science Translational Medicine. 2012;4(165):165rv13.
2. U.S. Food and Drug Administration. Antibacterial Therapies for Patients With an Unmet Medical Need for the Treatment of Serious Bacterial Diseases – Questions and Answers (Revision 1). 2017.
3. European Medicines Agency. Guideline on the evaluation of medicinal products indicated for treatment of bacterial infections. CPMP/EWP/558/95 rev 2. 2011.
4. 中国医院感染监测网（CHINET）. 历年细菌耐药监测报告.
5. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). M27M44S: Performance Standards for Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts. 3rd ed. 2022.
6. 中华人民共和国卫生部. 人间传染的病原微生物名录. 2006.
7. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). M54: Principles and Procedures for Detection and Identification of Fungi in Clinical Specimens. 2nd ed. 2021.
8. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). M38: Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi. 3rd ed. 2017.
9. Lepak AJ, Andes DR. Antifungal pharmacokinetics and pharmacodynamics. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 2014;5(5):a019653.